在“文化大革命”期间，周恩来忙于对国内外大事的操劳处理，经党顾不上吃饭，顾不上休息，夜以继日，日以继夜。有一次，一位烈士子女来探望他，恳求他保重身体。在傍晚的院子里，周恩来目光炯炯地看着这位同志，说道：
“在‘文化大革命’中，我只有八个字：鞠躬尽瘁，死而后己。”
这是周恩来决意面向这场灾难，为党和国家献身的忠诚誓言。这八个字贯穿了他的一生。
林彪自我爆炸后，在毛泽东的支持下，周恩来主持中共中央日常工作。1971年10月上旬，经周恩来提议，毛泽东同意撤销中共中央军委办事组，由叶剑英主持中央军委日常工作。毛泽东接见军委办公会议成员时说：“凡讨论重大问题，要请总理参加。”周恩来、叶剑英、李先念等掌握了党、政、军大权。
周恩来等有了一定的条件，来设法尽量纠正“文化大革命”的错误，努力消除“文化大革命”给各个领域造成的严重恶果了。他们整顿和加强企业管理，平反一些冤假错案，解放大批干部，逐步恢复文教、科技部门的正常工作，并着手打开外交工作的新局面。
周恩来当时提的是：批判极左思潮。
周恩来在1967年就反对过极左思潮。1968年，他又提过“极左思潮一定要批判”。1970年6月，他指出：“防保守，排极左，仍是当前主要任务。”9月，他针对出版工作中存在的极左偏差，提出不能割断历史，不能“因人废文”，指出“任何思想的发展都不是无根的，新社会是从旧社会脱胎出来的”，“这就叫历史唯物主义”。到1971年3月，在国务院召开的全国出版工作座谈会上，他针对存在的问题着重讲了批判极左思潮的问题。他批评了“破坏纪律，无政府主义泛滥，只有自由，没有集体，为所欲为”。他说：“自由主义是右的，但形式上是以极左出现的”。“否定一切，这也是极左思潮。”这年上半年，他已经在一些会议上强调要反对极左思潮了。
“九一三”事件后，随着批林整风运动的深入，批判极左思潮的斗争开始全面展开，特别是在落实党的经济政策和干部政策方面，在实际工作中产生了效果。
从1971年底开始，周恩来在一系列相继召开的全国性专业会议上，通过批判极左思潮和无政府主义，来消除“文化大革命”对经济方面的破坏性后果。他强调指出批判极左的重要性，并且针对由于受林彪鼓吹“突出政治”的影响而普遍存在的不敢抓生产、抓业务的倾向，在会上批评说：极左思潮就是搞“空洞的、抽象的、形而上学的东西，夸夸其谈，走极端”。他强调“运动与业务不能对立”，鼓励各级干部理直气壮地抓生产，抓业务。1973年，他在听取国家计委汇报计划工作时指出：“1969年以后，在经济管理上瞎指挥盛行。南昌把飞机厂最好的工人下放了。景德镇陶瓷窑也给炸了。林彪一伙一直破坏到‘九一三’．影响到1973年，恶果逐步暴露出来了。应把‘九大’以来林彪一伙破坏经济计划的情况编个材料，供大家批判。一定要批透，把破坏性后果消除掉。”他说：“国民经济要按比例发展，但现在根本没有比例！”“到处搞独立经济体系是不行的。”在周恩来的指导下，从1971年底到1973年，国务院召开一系列全国性专业会议，批判林彪一伙自立政策，自成系统，搞独立王国，破坏党对社会主义事业的领导，挑动资产阶级派性，分裂工人阶级队伍，反对有计划按比例地发展国民经济，破坏党的经济政策，在农村强迫扩社并队，没收自留地，砍家庭副业，搞“一平二调”；在城镇“割资本主义尾巴”；等等。1973年2月，国家计委根据周恩来指示精神，起草了《关于坚持统一计划，加强经济管理的规定》（即经济工作十条）。这个文件拿到这年全国计划会议讨论时，除了“四人帮”把持的上海市外，其余28个省、市、自治区都表示赞成。
当时，周恩来指出了经济工作中有“三个突破”的严重问题，要着重加以解决。1972年初，他在全国计划会议上说：职工人数突破了5000万，工资突破了300亿元，粮食销售量突破了800亿斤，这“三个突破”对国民经济各方面带来了一系列的问题，不注意解决就会犯错误。但是，这个问题在1972年还没有切实得到解决。这年底，职工人数达到5610万人，工资总数达到340亿元，粮食销售量达到927亿斤，出现了粮食周转困难的状况。1973年3月，周恩来听取国家计委汇报后，生气地说：“确实没有‘王法’了”；“不只三个突破，货币发行也突破了”。“林彪一伙破坏经济所造成的恶果这两年表现出来了。票子发多了，到了最大警戒线。三个突破不如这一个突破。你们管财政、银行的也不叫，要随时提醒，这是个寒暑表嘛！”还说：“1970年基本建设大膨胀，1972年没有抓。鉴于这个教训，以后要全年抓。该停的停，停得不合适的再建。”他还讲了要贯彻执行按劳分配的原则，批评了干多干少一个样、干好干坏一个样、会干不会干一个样、干与不干一个样等平均主义倾向。
国务院采取了坚决的措施：首先，控制基建规模的扩大，减少基建投资，同时压缩基建占用民工人数，增加农业财政拨款和支农工业投资，1973年比上年增加19％。第二，加强劳动工资的集中统一管理，重申劳动工资大权在中央。1972年6月9日，国务院发出关于加强工资基金管理工作的通知，规定凡未经批准超计划招收职工和违反国家政策和规定增加工资的，银行有权拒绝支付。第三，积极解决粮食购销差额问题。1972年11月24日，国务院向中共中央写了粮食问题的报告，并转报了商业部的报告，内容是发展粮食生产、整顿粮食统销工作、控制职工人数和吃商品粮人数等。中共中央在12月10日批转了这两个报告，要各地执行。
经过1972，1973年的努力，“突破”的问题得到了解决。
在反对极左的同时，周恩来在整顿企业管理，落实农村政策，重视教育和科研工作，发展对外经济等方面，都做了不少工作。1972年2月5日，周恩来指出，现在我们的企业管理乱得很，要整顿。这是首次提出整顿的主张。据此，全国计划会议起草了文件，提出企业要恢复和健全同位责任制等七项制度，要抓产量、品种、质量等七项指标。对这个文件，经周恩来主持讨论定稿后，建议由国务院提请中共中央批转下发。但由于张春桥作梗，没有能发下去。在实际工作中，周恩来把工业产品的质量问题，放在议事日程上来加以解决。1971年12月16日，他对援外飞机的质量不合格问题作了批示，和叶剑英一起抓军用飞机质量问题。他提到高度来指出：质量问题是路线问题。1972年1月，鉴于汽车生产质量下降，他请余秋里抓这个问题。4、5月间又连续抓了出口罐头、衬衣、照相机和部分日用工业品的质量问题。这些，都推动了许多企业恢复和加强质量管理，促进了企业管理的整顿。10至11月间，国务院批准国家计委、财政部、农林部召开加强经济核算、扭转企业亏损的会议，解决林彪一伙鼓吹“政治可以冲击一切”所造成的经济工作混乱状况，明确提出政治工作要结合经济工作一道去做。
农村方面，也注意纠正一些“左”的政策。1971年12月26日，中共中央作出关于农村人民公社分配问题的指示，针对当时农村在极左思潮影响下，普遍存在分配不兑现，劳动计酬上的平均主义等严重挫伤农民生产积极性的状况，要求各地不要硬搬照套大寨的管理办法，坚持各尽所能、按劳分配的原则，强调农业要全面发展，不能把多种经营当作资本主义去批判，规定了有利于集体增产个人增收、减轻农民负担和使分配兑现的一些具体政策，以促进农业生产的发展。
周恩来还努力恢复文教科技部门的正常工作。他说：“否定一切，不一分为二，这是极左思潮，不是毛泽东思想”。“那些把书都烧了的，还不是受极左思潮的影响？”“极左思潮不肃清，破坏艺术质量的提高。”1972年7月1日，他会见美籍华人物理学家杨振宁时，对于杨振宁提出的我国应加强基础理论学习和研究的建议，表示赞同。不久，他对北京大学校长周培源说：要把北大理科办好，提高基础理论水平，这是我给你的任务，有什么障碍就要扫除，有什么钉子就要拔掉。9月，他写信给张文裕、朱光亚，强调科学院必须把基础科学和理论研究抓起来；同时，又要把理论研究和科学实践结合起来，这件事不能再迟了。10月，他针对当时正常升学制度已被“文革”破坏的情况提出，有发展前途的青年，“中学毕业后，不需要专门劳动两年，可以直接上大学”。这是“文化大革命”以来对教育提出的富有胆识的主张，是后来恢复我国大学招生制度的先声。他还在恢复出版事业，加强气象工作，重视外语教学，学习文化科学知识等方面，都提出了重要的意见。他多次批评姚文元分管的新华社的工作，提议把新华社的原负责人、老干部朱穆之从干校调回来，参与领导，得到毛泽东的同意。
在对外经济方面，周恩来努力为改善和发展对外经济交流和对外贸易创造条件。1973年1月，经毛泽东、周恩来批准，我国从日本、美国、联邦德国、法国、意大利、荷兰、瑞士等国进口了一批技术先进的成套设备和单机，其中包括13套大化肥、四套大化纤、三套石油化工、一个烷基苯厂、43套综合采煤机组、三个大电站、武钢1．7米轧机，以及透平压缩机、燃汽轮机、工业汽轮机制造工厂等，总额43亿美元（后来实际对外签约成交39．6亿美元）；这是新中国成立以来第二批大规模引进，打破了西方国家对中国封锁、禁运的局面。这些引进项目到1979年底绝大部分建成投产，在我国后来的经济建设中发挥了积极作用。
这段周恩来主持中央日常工作期间，由于在一定程度上抵制和纠正了“文化大革命”“左”倾错误，因此，国民经济逐步回升。1973年，我国国民经济各项主要指标都完成或超额完成了计划，成为第一个五年讨划以来增长最快的一年，财政情况也是好的。
在外交方面，我国也打开了新的局面。1971年10月25日，联合国大会以压倒多数恢复了中国在联合国的一切合法权利。1972年2月，美国总统尼克松访华，中美发表了联合公报。9月，中日两国政府发表联合声明，实现了邦交正常化。
周恩来主持中央日常工作后，用了很大力气来对大量的被打击迫害的党内外干部恢复名誉和安排工作。1972年4月24日，《人民日报》经周恩来审查同意，发表了《惩前毖后，治病救人》的社论。社论强调要严格区分两类不同性质的矛盾，要坚持团结——批评——团结的方针，“经过长期革命斗争锻炼的老干部，是党的宝贵财富”，“干部还是老中青，老的都靠边站，都是年轻的，不行”。9月30日前后，周恩来几次约谈两报一刊（即《人民日报》、《解放军报》和《红旗》杂志）国庆社论的内容，强调要继续落实干部政策、知识分子政策。这期间，他建议在毛泽东处召开一次会议，谈中共“十大”的筹备工作问题，并提议朱德、董必武、许世友等参加。1973年8月中共“十大”期间，周恩来分别参加中央直属机关、国家机关和天津、上海、江苏等小组的讨论，在发言中强调要抓好生产，落实干部政策，要相信绝大多数干部是好的和比较好的，要扩大教育面，缩小打击面，对犯错误的干部实行“惩前毖后，治病救人”的方针。10月，他同中央主管组织工作的纪登奎谈了解放干部和安排工作问题，之后中央组织部提出了一个几百人的名单，周恩来主持中央政治局会议连续讨论，解放干部。他在延安参观“七大”会址时，提出应陈列朱德、董必武、任弼时、陈毅、贺龙的照片；当1972年12月毛泽东问到谭震林的情况后，周恩来立即写信给有关负责人，说谭震林是好同志，“应该让他回来”。这几年中，周恩来常常利用各种纪念日举行活动，通过在报纸上发表参加人员名单的办法，解放了一批又一批干部。或者，他提出名单建议一批同志参加党和国家的一些重要会议，报请毛泽东批准，使不少同志从而获得解放。一些冤案如贺龙、“杨（成武）、余（立金）、傅（崇碧）”等相继平反。限于客观情况一时还不可能平反的，在周恩来的推动和后来邓小平等的支持下，中共中央作出决定：除与林彪集团有关的审查对象和其他极少数人外，对绝大多数关押受审者均予释放。
国外有些人是这样评论的：“由于周，林死后的接班真空才得以暂时填补。长期的接班斗争，在周的谨慎的战略指导下，才避免让‘四人帮’接了班。由于周的经验和在中央的连续领导，那些被侮辱的干部和高级文职人员能够在‘文化大革命’的后遗症中比较容易地恢复工作。”
这里着重说一下周恩来关心邓小平的安全和努力使他重新出来工作。1969年邓小平下放到江西时，周恩来亲自给中共江西省革命委员会核心小组办公室打电话，要当地加以照顾。正如邓小平在那里劳动的工厂的负责人罗明所说：“保护邓小平绝对安全的问题，是周恩来指示的，我们要不打折扣地执行总理的指示。”1972年1月，毛泽东参加陈毅的追悼会时，对张茜说起邓小平的性质属于人民内部矛盾。在场的周恩来听了十分高兴，暗示陈毅的子女们想办法把这个意思传出去，以制造舆论。
这年8月3日，邓小平写信给毛泽东。14日，毛泽东阅后批给周恩来，称“邓小平同志所犯错误是严重的，但应与刘少奇加以区别”，并列举了邓小平历史上的功绩。周恩来立即一方面把毛泽东的批示和邓小平的信印若干份送中央政治局委员传阅，15日又主持中央政治局会议传达了这一批示；另一方面以中共中央的名义通知中共江西省委，宣布邓小平立即解除监督劳动，恢复党组织生活，作一些调查研究活动，并指示将原来的公务员、秘书调到邓小平身边帮助工作。12月18日，周恩来根据毛泽东提议，致信纪登奎、汪东兴，让他们考虑让邓小平重新出来工作的问题，还约他们面谈了这件事。之后，纪、汪根据谈话精神提出了邓小平仍任副总理的建议信。周恩来看了后，又取得毛泽东的同意，终于在1973年3月10日以中共中央名义发出《关于恢复邓小平同志的党的组织生活和国务院副总理的职务的决定》。28日，周恩来、李先念等会见邓小平。次日，周恩来约邓小平到毛泽东那里开会。之后，他又主持中央政治局会议，商定邓小平参加国务院业务组工作，并以副总理身分参加对外活动，遇有重要政策问题，列席中央政治局会议参加讨论。
在“文化大革命”中，周恩来原来甚为健康的身体，由于长期过度紧张、繁忙而急剧衰弱，除得了心脏病而且屡次发作外，1972年5月，医护人员发现周恩来小便中红血球增加，并有细胞变异现象。经专家会诊，确定为膀胱癌。11月，医生向叶剑英、李先念等报告，认为周恩来要特别注意休息。这个报告送给了毛泽东，毛泽东阅后批道：应当休息、节劳，不可大意。但周恩来万机待理，不可能真正地得到休息。因治疗一再延宕，到1973年1月5日，大量便血。3月9日，周恩来主持中央政治局会议，根据毛泽东的意见，说明了便血的情况，向政治局请假两星期，并提议在自己去玉泉山检查身体期间，政治局会议和报告由叶剑英主持和签署，还建议抓紧解放干部的工作。10日，他致信毛泽东报告会议情况，毛泽东批：同意。3月10日到24日，周恩来到玉泉山进行检查治疗。10日晚，做了第一次手术。4月9日，周恩来专门约邓小平、卓琳谈话。5月20日，他主持中央工作会议的全体会，在讲话中特别表示欢迎邓小平出席这次会议，说对于中央恢复邓小平职务，“绝大多数同志都是满意的”。12月12日，周恩来到毛泽东处参加中央政治局会议，毛泽东在谈话中提出八大军区司令员对调和邓小平参加军委任总参谋长的建议。接着，周恩来忙于八大军区司令员对调的部署，主持中央政治局会议和陪同毛泽东接见参加中央军委会议的人员。22日，他起草了中共中央关于决定邓小平为中央政治局委员、中央军委委员，参加中央和军委领导工作的通知，并于当日主持中央政治局会议通过。1974年1月18日，周恩来主持中央政治局会议。会议提议军委成立以叶剑英牵头，有王洪文、张春桥、邓小平、陈锡联参加的五人小组，讨论处理军委的大事和紧急作战事项。20日，中央政治局会议正式向毛泽东提出这一建议，毛泽东表示同意。至此，邓小平接替周恩来的格局已经有了初步的安排。
周恩来领导的批判极左思潮的斗争，使江青反革命集团十分恐惧。他们不断地进行阻挠。1972年8月，周恩来针对江青一伙大搞“空头政治”，造成不敢抓业务、不重视业务的严重情况，指出：无产阶级政治挂帅要挂在业务上。这个指示传达后，江青一伙就追查来源，并阻挠它的贯彻执行。9月底，周恩来约人谈两报一刊国庆社论的内容，社论起草人根据周恩来的意见，两次写进批判极左思潮的内容，都被姚文元勾掉。10月14日，《人民日报》根据周恩来8、9月间两次批判极左思潮的讲话精神，发表了一整版批无政府主义的文章。张春桥、姚文元称这版文章是“毒草”，在上海组织批判。这年秋，在周恩来提议下，召开“文化大革命”以来的第一次全国科技工作会议。会议上认为周培源为贯彻周恩来关于加强基础理论的讲话而写的《对综合大学理科教育革命的一些看法》一文，在当时发表是必要的，有利于促进科技工作和活跃教师的思想。这个会议遭到张春桥等人的反对，说什么“会议的大方向有问题”，“是否定‘文化大革命’，复辟，回潮”。他们声言要追周培源的后台。周恩来同张春桥进行了斗争，坚持在会议纪要中不能把科技战线写成是“黑线专政”。11月底，周恩来审阅中联部、外交部关于召开外事会议的请示报告。报告设想这次会议的任务是联系外事工作实际，彻底批判林彪反党集团煽动的极左思潮和无政府主义。周恩来阅后批“拟同意”，并送毛泽东和在北京的中央政治局成员阅。张春桥阅后称：当前的主要问题是否仍然是极左思潮？批林是否就是批极左和无政府主义？江青认为“应批林彪卖国贼的极右”。12月17日，毛泽东约周恩来、张春桥、姚文元等开会，他表示：极左思潮少批一点吧。在谈到批林问题时，毛泽东说：“是极左？是极右，修正主义，分裂，阴谋诡计，叛党叛国。”这样，对极左思潮批不下去了。周恩来主持讨论定稿的，提出了整顿企业的措施。1972年全国计划会议纪要，报到中央后，也因张春桥的阻挠而没有通过。1973年2月，国家计委根据周恩来的指示精神起草的经济工作《十条》，由于张春桥的破坏，也不能下达。江青一伙于1973年冬发动了针对周恩来的反对“右倾回潮”运动。但尽管如此，周恩来在实际工作中仍然尽力纠正“文革”“左”倾的错误。
在解放干部问题上也是这样。在中共中央政治局会议上讨论这个问题的时候，江青、张春桥极力阻挠干部的解放。对此，叶剑英愤慨地写了一首“过桥”诗，说：“一匹复一匹，过桥真费力，多谢牵骡人，驱骡赴前敌。”这首诗道出了周恩来在解放干部中的辛勤和艰难。
这期间，周恩来对江青一伙的具体斗争是不断的。如1973年4月周恩来接见中日友协访日代表团全体成员，谈到影片《李双双》时，当场点名要那个江青安插在国务院文化组的负责人回答，为什么要批判这部影片，并明确指出这部影片总的倾向是好的。8月6日，江青在中央政治局会上传达了毛泽东关于儒法斗争的谈话内容。周恩来表示要理解消化一段时间，不必马上公布。21日，在召集万里等开会时，听说了卫生战线劳动模范时传祥因被江青点名而受到迫害，周恩来气愤地说：“难道‘文化大革命’要打倒一个掏粪工人吗？”指示叫为时传祥平反。这年秋冬，江青攻击周恩来是“迫不及待”地要夺权，说什么同周恩来的斗争是“第十一次路线斗争”。她遭到了毛泽东的斥责。
1974年初，周恩来癌症显著发展，病情加重。1月20日后，连续作治疗。24日，江青一伙背着毛泽东召开在京军队单位批林批孔动员大会；25日，又召开中央直属机关和国家机关批林批孔大会。这两次大会，经过江青一伙策划，迟群、谢静宜等作了煽动性讲话，把矛头直指周恩来和中央其他领导同志。他们以批“周公”、批“宰相”来影射攻击周恩来。毛泽东扣发了江青等人准备在全国播放的“一·二五”批林批孔大会上的讲话录音。说他们的“讲话有缺点，不宜向下发”。接着，江青又制造了“蜗牛事件”，以美国康宁公司赠送我国四机部代表团成员玻璃蜗牛的工艺品为借口，说这是“骂我们，侮辱我们，说我们爬行”，从而大骂国务院搞“卖国主义”、“洋奴哲学”。周恩来机智地指示外事部门先查清事实真相和该国风俗习惯。结果说明，蜗牛在美国是常作为礼品和陈设的工艺品的，象征幸福、吉祥。康宁公司并无恶意。在周恩来主持下，中共中央政治局决定：江青的讲话不印发，不下传，已下发的要收回。
江青一伙对于周恩来等前一时期的纠正“文化大革命”错误，进行了不断的反扑。他们针对1973年4月国务院批转教科组一份强调高校招生要进行文化考查的文件，说这是“对教育革命的反动”，宣扬交“白卷英雄”张铁生。这年底，他们又利用经过编者精心删改的一个名叫黄帅的小学生的日记摘编，批所谓“师道尊严”，使刚刚有所恢复的教育秩序又遭破坏。他们还批晋剧《三上桃峰》、湘剧《园丁之歌》，追查周恩来看过和肯定的电影《海霞》是谁推荐的，说这是黑线回潮的代表作。他们指责电影《创业》是“给什么人树碑立传”。毛泽东看了，批示“此片无大错，建议通过发行”，他们才把已经排好的批判文章拆了版。他们组织了一些写作班子写文章，诬陷重新出来工作的各级领导干部是“从资产阶级民主派到走资派”，已经成为所谓“继续革命”的对象。中共中央政治局会议同意邓小平任出席联合国大会特别会议代表团团长，并去作报告，江青吵着不同意，直到毛泽东写信说：“邓小平同志出国是我的意见，你不要反对为好。”这一时期，由于江青一伙的破坏捣乱，已经趋向稳定的形势急转直下，国民经济建设出现严重混乱，许多企业处于半瘫痪状态。
4月底以厉，周恩来病情日益增重。6月1日，他做了第一次大手术，此后就住在305医院里了。6月14日，江青召集会议，授意她的写作班子“要批现代的儒”，说“写老的儒有问题，不然只是刘、林”，对“现在的儒应写文章”。不久她在天津又说，“批现代的儒”、“批党内的大儒”是重点。她甚至给一个社员改名周克周，露骨地说：“用我们这个周去克他那个周”。她们极力攻击周恩来等，妄图为自己组阁创造条件。这年10月14日．毛泽东正式提出，建议邓小平任国务院第一副总理。“四人帮”千方百计要排除邓小平。10月17日，江青等在中共中央政治局会议上利用“风庆轮”事件围攻邓小平，矛头指向周恩来。所谓“风庆轮”事件是这样的：为了尽快发展我国的远洋运输业，1964年，周恩来作出造船和买船并举的决定，得到毛泽东同意。1970年，周恩来又指示力争在几年内基本结束主要依靠租用外国轮船的局面，把立足点放在国内造船上，在国内造船一时不能满足需要时，适当买一些船，把远洋运输的主动权掌握在自己手中。“风庆轮”是我国自行设计制造的万吨级远洋货轮，交通部派两个干部去任政委、政治干事。“四人帮”的党羽要他们来批国务院、交通部在造船问题上的“洋奴哲学”、“崇洋卖国”，被他们拒绝。“四人帮”的亲信就在上海整了诬告材料，江青一伙借此定为“反动的政治事件”，扬言要揪后台。“四人帮”在中央政治局会议上发难，遭到邓小平的批驳。第二天，他们就背着周恩来和中央政治局，派王洪文到长沙向毛泽东诬告周恩来、邓小平等，说“北京现在大有庐山会议的昧道”，说周恩来“虽然有重病，但昼夜都忙着找人谈话，经常在总理处的有邓小平、叶剑英、李先念等”。毛泽东听了后批评了王洪文，叫他不要跟江青搞在一起。周恩来在医院里得知这事后，同纪登奎、华国锋、李先念、邓小平等谈话，了解“风庆轮”事件经过。然后，他通过接近毛泽东的同志把情况反映给毛泽东，说明这事情不像江青他们所说的那样，而是他们预先计划好要整邓小平；小平同志已经忍耐很久了。毛泽东听后说：总理还是总理，四届人大的筹备工作和人事安排由总理负责，并且赞扬了邓小平，提议他当第一副总理、党的副主席、军委副主席兼总参谋长。11月上旬，周恩来在医院里分三批约中央政治局成员开会。解决了“风庆轮”事件问题。
1974年底，周恩来不顾病情的发展，为了主持开好中共十届二中全会和第四届人民代表大会第一次会议，仍然紧张地工作着。由于得到毛泽东的支持，他挫败了江青反革命集团篡党夺权的阴谋。在四届人大的人事安排上，江青、张春桥等人竭力争取要把他们的亲信安排在文化、教育、体委三个部委的领导岗位。周恩来约李先念等交换意见，感到教育部关系重大，确定以周荣鑫掌管为宜。12月23日，周恩来以重病之身，还远行千里，飞赴长沙，向毛泽东汇报四届人大的筹备情况。这一次，还同毛泽东单独谈了话，提到怀疑江青、张春桥历史上有严重政治问题的事情，毛泽东表示已经知道了。在谈话中，毛泽东称赞邓小平“人才难得，政治思想强”，提议中共十届二中全会增补他为中央副主席，还对周恩来说，不要老闷在医院里，可以出来走走，告诉邓小平在京主持工作。这次，周恩来回到北京下飞机前，坚持叫秘书搀着到驾驶舱看望机组人员，同他们一一握手告别。这是他最后一次乘坐飞机。这时，他的癌症已经转移到肠部。
1975年1月1日，周恩来主持中央政治局会议。会议通过了邓小平起草的关于国务院的部委设置和各部部长、委员会主任、最高人民法院院长人选的报告。4日，周恩来致信毛泽东，提出把在“文革”中被撤销的文化、教育两部恢复起来。周荣鑫任教育部部长，否定了“四人帮”提名的迟群。8日到10日，他亲自主持中共十届二中全会，通过了四届人大的人事安排，并选举邓小平为中共中央副主席、中央政治局常委。“四人帮”组阁夺权的阴谋受到沉重打击。13日至17日．弟四届全国人民代表大会第一次会议在北京召开。周恩来在会上作《政府工作报告》．重申了要实现农业、工业，国防和种学技术现代化的目标。会议选出了以朱德为委员长的人大常委会组成人员，任命了周恩来为总理，邓小平等为副总理。1月下旬，周恩来连日在医院里主持中央政治局会议，讨论国务院副总理的分工问题。他嘱咐国务院核心小组副组长吴庆彤转告邓小平，请邓小平把分工列出，“他不好讲，由我讲”。2月1日，他主持了由总理、副总理13人出席和中央军委副主席叶剑英、科学院院长郭沫若列席的国务院常务会议，审定了国务院副总理的分工。同日，召开国务院各部、委负责人会议，传达了毛泽东对邓小平“人才难得，政治思想强”的评语，说：“将来这样的会，请小平同志主持。”第二天，他写信给毛泽东，谈了副总理的分工情况，说“邓小平：主管外事，在周恩来总理治病疗养期间，代总理主持会议和呈批主要文件”。毛泽东圈阅了这封信。
1975年4月底，毛泽东从湖南回到北京。周恩来与毛泽东商定，由邓小平主持中央日常工作。邓小平主持工作后，召开了军委扩大会议和解决工业、农业、交通、科技等方面问题的一系列重要会议，着手对许多方面的工作进行整顿，形势有了明显的好转。
周恩来的上述安排，遭到“四人帮”的恶毒攻击。1975年3月1日，张春桥在全军各大单位政治部主任会议上讲话，提出要以反对经验主义为“纲”，影射攻击周恩来等。同日，姚文元写文章提出“现在，主要危险是经验主义”。江青、王洪文分别找政治局成员谈话，鼓吹“经验主义是当前大敌”。邓小平当时就表示反对，说：这是在政治局内一个一个动员反总理。4月5日，江青对北大、清华两校大批判组的人们（笔名梁效）谈话说：“党的现在的最大危险不是教条主义而是经验主义。”随后，“四人帮”把持的一些报刊纷纷发表影射攻击周恩来和其他一些领导人的所谓批“经验主义”的文章。江青在中央政治局会议上布置反经验主义，要政治局讨论，受到邓小平的抵制。后来，邓小平借陪同毛泽东接见外宾的机会，向毛泽东反映了这个问题，表示不同意说经验主义是当前主要危险。毛泽东表示同意邓小平的意见。毛泽东在姚文元送来的一个报告上作了批示，“提法似应提反对修正主义，包括反对经验主义和教条主义，二者都是修正马列主义的，不要只提一项，放过另一项。”“我党真懂马列的不多，有些人自以为懂了，其实不大懂，自以为是，动不动就训人，这也是不懂马列的一种表现。”在中央政治局会议上，邓小平、叶剑英等批评了江青、张春桥等人大反经验主义的错误以及在1973年11月政治局扩大会议上提“第十一次路线斗争”，在批林批孔运动中以个人名义送材料和搞“四人帮”宗派等问题。江青被迫作了检讨。
这年8月，毛泽东同一个北京大学教师谈对《水浒》的看法，说，“宋江投降，搞修正主义”。“屏晁盖于一百零八人之外”。江青就借此大做文章，召集于会泳、浩亮、刘庆棠开会，说什么“主席对《水浒》的批示有现实意义。评论《水浒》的要害是架空晁盖，现在党内有人架空毛主席”。9月17日，她在全国“农业学大寨”会议上讲话，离开主题大讲评《水浒》，说“宋江架空晁盖。现在有没有人架空主席呀？我看是有的”。她还要求大会印发她的讲话稿，并在全国放她的录音。毛泽东得知后严厉地批评她“放屁，文不对题”，明确指示：“稿子不要发，录音不要放，讲话不要印”，制止了江青的无理取闹。
1975年9月7日，周恩来不顾病情严重恶化和医护人员的劝阻，会见了罗马尼亚党政代表团。这是他最后一次会见外宾。会谈中，他坦然地说：“马克思的请帖，我已经收到了。”他说：“现在，副总理已经全面负起责任来了。”向国外介绍了邓小平。10月以后，周恩来病情继续恶化，卧床不起。24日，再次进行手术。在进入手术室前，周恩来躺在手推车上，向围绕在周围的政治局委员们询问小平同志来了没有，并握住走上前来的邓小平的手说：“你这一年来的工作，证明比我强得多。”表示了对邓小平的支持。
周恩来从1972年得了癌症后，作为病人，他应该休息治疗；作为一个对党和人民建立了丰功伟绩的七旬老人，更应该得到休息和疗养；一向工作起来不知疲倦的周恩来，这时候也向他身边的同志吐露，说自己感到疲乏。他何尝不想休息。但是，当时党和国家的现实，“四人帮”篡党夺权的图谋，他的举足轻重的重要性，使他不能够也不考虑休息疗养。他在医院的病床上，担心的是党和国家的前途和命运。正是为此，他患了绝症更加不分昼夜地工作。把生命倾注在保护党和人民的事业上，不顾病清的恶化，不顾“四人帮”的攻击叫嚣，全部心力完全彻底地贡献给了党、国家和人民。
从1974年初起，周恩来的病势更重了。但是从这年1月1日到6月1日住进医院期间，他在多数日子里都工作12小时以上，很多日子工作18小时以上，有一次甚至连续工作30个小时。6月1日，他携带一大堆文件，告别他的办公室，住进医院。实际上，他只不过是把办公室从西花厅搬到医院罢了。住院期间，他动过大手术六次，小手术八次。平均每40天左右动手术一次。但只要身体还能够支持，他仍坚持工作。就是在医院里，他同中央的一些老领导同志会面谈话，嘱咐叶剑英：“要注意斗争方法，无论如何，大权不能落在他们（指‘四人帮’）手里……”。就是在医院里，他同中央部门和其他有关方面的负责同志谈话，接见外宾，召开会议。贺龙的骨灰安放仪式，他挣扎着去参加了；李富春的追悼会，他也去参加了；董必武去世，他因病重不能参加追悼会，但仍亲自看了悼词。……
周恩来晚年，胸前始终接着一枚“为人民服务”的徽章。这是用意深刻的表明心境的证章。他公而无私，全心全意，决心把有限的生命完完全全地贡献给“为人民服务”的事业。邓颖超说过：“恩来对于自己个人离开人世没有丝毫挂虑，对祖国的科学发展和未来却充满了热情和期望。”这是十分真实而切当的写照。
周恩来在病床上，仍关心着解放干部。他同纪登奎、吴德等谈这个问题，并责成把宋任穷等九人的案件赶快了结。他两次约纪登奎、吴德、华国锋谈话，指示尽快结束专案审查。1975年参加“五一”劳动节活动的人名单是张春桥拟定的，周恩来很不放心。他发现很多人不在名单中，赶紧找杨德中等去商谈，集中三四十辆小卧车，派人拿着请帖到这些人家中请，来不及参加白天的游园会，就参加焰火晚会，第二天名字见报，实际上又解放了一批人。他要公安部开列全部未赦战犯名单，以便特赦。不久，他在医院主持中央政治局常委会，讨论释放全部在押战犯问题，后来四届人大常委会第二次会议作出了特赦的决定。他还说到一些人的名字，指出应予释放。
当然，他十分关心同“四人帮”的斗争。“四人帮”借反经验主义攻击他，他要秘书找出提反经验主义问题的报刊送阅；“四人帮”评《水浒》的要害是架空晁盖，他嘱医务人员把《鲁迅主集》中《评金圣叹》这一篇和各种版本的《水浒》找来送阅。他还要秘书把新、旧《唐书》中的《武则天》传找来……
周恩来关心看祖国的统一。1975年12月20日，他在病床上约罗青长部长谈对台工作问题。其间两次被病痛折磨得说不出话来。最后不得不中止谈话。这是他最后一次找部门领导人谈话。
周恩来始终坚持着共产主义信念和革命乐观主义精神。在病中，他对关心他的亲属讲：“这有什么着急的？共产党员要唯物主义嘛！人生的规律都有这么一天，应该相信规律。”他确实对自己个人离开人世没有丝毫挂虑。在病痛的折磨之中，他同邓颖超同声吟唱《国际歌》。
1976年1月7日晚，周恩来微睁双眼，对病床前的医生吴阶平说：“我这里没有什么事了，你们还是去照顾别的生病的同志，那里需要你们。”
这是周恩来所说的最后一句话，他心里想的仍然是别人。
1976年1月8日9时57分，一代伟人周恩来溘然长逝，终年78岁。“巨星殒落，人们相告不成声，欲言泪复垂。”亿万人民和国际友人沉痛悼念周恩来。他一生的追求，一生的奋斗，都是为了人民的利益，为了祖国的富强，为了最终实现共产主义这一崇高的目标。