1928年6月18日至7月11日，中国共产党在莫斯科召开了第六次全国代表大会。周恩来参与领导了中共”六大”的召开，担任大会的秘书长。会上，他被选为中央委员。在六届一中全会上，周恩来被选为中央政治局委员，并和向忠发、苏兆征、蔡和森、项英一起，当选为中央政治局常务委员会委员。中共中央常委分工，周恩来负责党的组织工作和军事工作，并兼中央政治局常委会的秘书长和中央组织部部长。
向忠发主要因为是工人出身，在中共六届中央政治局第一次会议上，被推选为中央政治局主席和中央常委会主席。但他的思想水平和工作能力都不行。“六大”后，新的中共中央的工作计划，是由周恩来起草提出的。在这以后的大约两年多时间内，周恩来实际上是中共中央工作的主要主持者。当然，除了向忠发外，中共中央常委还有其他同志和后来增补的李立三。说周恩来是中共中央工作的主要主持者，从他在六大后的中央内所起的实际作用看，是明显的。
周恩来在中共中央，解决了当时有关中国共产党的存亡和革命发展的若干个关键问题。
（一）1928年，周恩来最早提出了思想建党的问题。
在党的建设上着重从思想上建党，这是中国共产党的特点和优点之一。大革命失败后，必须整顿和重新建设党。蒋介石、汪精卫反共，大批共产党员坚贞不屈，牺牲在昨日朋友、今日敌人的屠刀下，但是也有一些人在形势转变关头消极动摇，甚至叛变投敌。因此，中国共产党不但要从组织上改造和建设，而且必须从思想上加强无产阶级的坚强的斗争意志。另一方面，斗争的实际使党发生了一个巨大的转变，就是从城市转向农村，革命的武装割据已经开始，大批小资产阶级主要是农民涌入了革命队伍。到1928年11月，党员成分中已有75%是农民。对于他们，组织上吸收入党了，同时必须看到小资产阶级的思想意识在党内的发展和影响，存在着如何用无产阶级世界观来改造小资产阶级意识的问题。1928年11月11日，周恩来写出中共中央《告全体同志书》的第四部分。他根据中共“六大”决议精神指出：“全党的同志，应坚决地起来奋斗，肃清一切小资产阶级的意识。”党“要加强无产阶级的基础，同时要继续改造党的纽织，尤其要坚决地反对小资产阶级的意识。”
几乎同时，毛泽东在农村开辟革命根据地中，也提出了这个问题。当时大批农民进入红军和革命队伍，加上中国农村的封建落后和各种复杂的矛盾，使得他在11月25日指出：“我们感觉无产阶级思想领导的问题，是一个非常重要的问题。边界各县的党，几乎完全是农民成分的党，若不给以无产阶级的思想领导，其趋向是会要错误的。”两个巨人，一个在白区，一个在苏区；一个在中央，一个在地方，所见相同。正因为中国共产党正确地解决了这个问题，所以后来共产国际领导担心中国党在农村离开工人阶级太远时，周恩来得以回答说：党在农村，经长期斗争锻炼和正确领导，也完全可以无产阶级化。
着重从思想上重新建设共产党，同时也要在组织上整顿和建设共产党。从汪精卫叛变革命后的一年半之中，在白色恐怖压迫之下，中共各省组织几经破坏，干部牺牲不计其数，而自首告密叛变的事也由南而北渐渐遍及全国各级党部。党的组织日益脱离群众、隔绝社会，上级机关尢多形成空架子。因此，周恩来提出，领导同志应当走入工厂农村社会中，寻找职业，深入群众，以恢复和重建党的组织；整顿地方工作的程序，应先从中心区域做起；党员要重在质量的选择，要在一个地方有了几个建全的支部后，再成立地方党部，要避免空架子机关的毛病。
（二）周恩来处理了当时中国共产党的见个重要组织中的问题，首先是中共顺直省委问题。
顺直指的是北京（顺天府）和河北（直隶省）。在这里，中国共产党设有顺直省委。在大革命失败前后的历史转折时期，这个省委内部出现了混乱。这问题不很快解决，不但北方工作不能发展，而且全党涣散的精神都不能转变。所以，“顺直问题是中央开始工作之第一个最严重的问题”。“六大”前，蔡和森曾经代表中共中央去顺直巡视，但是未能用教育的方法在实际工作中解决问题，反而带着个人意气与成见，结果反而造成顺直党组织的分裂，出现了保南第二省委。“六大”后，在国内主持中央工作的常委将顺直问题移交给了新的中央常委。中共中央政治局于10月4日开会讨论了顺直问题，并于12日作出《中央对顺直问题决议案》，发出《中央告顺直同志书》。会后，陈潭秋奉命到顺直巡视，看到党员头脑中仍充满了国共合作时代的旧观念，组织路线与工作方法仍是“八七”会议前那一套，极端民主化倾向比较普遍，经济问题纠缠不清，党的各级组织和党员很少自觉地开展工作。他与刘少奇、韩连惠决定暂时停止省委职权，井停止京东四县的活动。陈谭秋到中共中央汇报后，中央不同意停止省委职权的作法，要他返天津传达中央指示。陈潭秋传达后，刘少奇、韩连惠于11月16日写信给中共中央表示不同意。17日，陈潭秋向中央报告说恢复省委职权事实上无可能，主张由中央直接改组省委常委会。27日，中央政治局会议认为中央解决顺直问题的路线是正确的，方法有不足之处，陈潭秋、刘少奇在顺直工作中有取消主义观念，工作方式上有命令主义错误，决定派周恩来去巡视。
12月11日，周恩来到天津。他先后参加省委、区委、支部会议，召开谈话会，听取各方意见，本着“从积极工作的出路上解决过去一切纠纷”的方针，多方地做工作。在这基础上，召开省委常委会，说服大家接受中央意见；并在党刊《出路》上发表文章，针对认为“顺直党的旧基础已经落伍了，腐烂了”的看法，指出：旧基础不是完全要不得，也不须立即解散，“正确的办法是要在现在还存在的旧基础上深入群众，积极工作，发展斗争，吸收新同志来继续不断的改造顺直的党，逐渐的产主新的斗争”。文章还分析了极端民主化与民主集中制、命令主义与说服群众、惩办主义与铁的纪律的区别。12月22日，周恩来召开顺直省委扩大会议，并在会上作政治报告，提出这次会议的总方针是贯彻“六大”决议，争取群众，发动斗争，准备迎接新的革命高潮。陈潭秋、刘少奇也作了报告。会议按中央决定恢复了省委职权，改组了省委常委会和京东党组织，挽救了顺直的中共组织。
（三）解决江苏省委问题。
正当周恩来在北方处理中共顺直省委问题的时候，在上海，1929年1月3日，向忠发、李立三等主持的中共中央政治局会议出了一个乱子。他们作出决定，要由中央来兼中共江苏省委的工作。1月11日前后，周恩来从天津回到上海后，从李维汉那里得知这个消息，感到不妥，立即找向忠发、李立三谈话，要政治局重新讨论。13日，中共中央政治局开会，周思来在会上提出中央兼江苏省委的作法是危险的：1．这样做必然会削弱中央对全国的政治领导；2．这并不是中央进行群众工作的好方法；3．这样会妨碍中央本身的工作；4．会使处在白区地下的中央的秘密工作增加许多危险。他主张加强江苏工作而不是代替中共江苏省委。
当时，中共江苏省委设在上海，江苏省委的工作范围是包括上海在内的。中共中央1月3日的决定，已经引起了江苏省委的强烈反对，省委召集上海各区的党委书记开会，进行宣传反对中央。14日，中央政治局又召开会议，周恩来终于说服了向忠发、李立三放弃兼江苏省委的意见。同时，他也反对中共江苏省委的上述举动。他说：中国党已经有了“六大”的正确路线，现在欠缺的是无产阶级意识的锻炼与领导。如果地方的同志不在政治路线、组织路线、工作路线上来同中央讨论问题，而从个人不正确的倾向上来反对中央，这是一条死路。这个问题，可以说是教育全党的一个机会，也是改造党的过程中必然要发生的现象。江苏问题既然发生了，中央当然不要害怕，而要坚决斗争，用积极的意见来号召全党和江苏同志。从1月16日到24日，周恩来和向忠发、项英连日出席根据中共中央决定召开的中共江苏省委会议，来解决省委与中央对立的问题，终于使省委在19日的会上，作出决议，承认自己的错误。24日．中共中央政治局鉴于江苏省委已经接受批评，承认错误，决定只对省委进行改组。25日，周恩来主持中共中央召集的江苏省委会议，宣布中央的决定，并指出中央总的路线是正确的，目前党内并没有原则上不同的派别。对中央的缺点错误，省委可以讨论，但应当在符合组织原则的范围内，不允许搞非组织活动。江苏省委的问题顺利解决了。
经过中共“六大”后一年来思想上、组织上的工作，中国共产党终于摆脱了削弱涣散的状态，达到重新巩固与一致，党的工作、党与群众的关系、党在群众中的政治影响与领导斗争的力量，都开始有了新的进展，红军和革命根据地在全国许多地方纷纷建立和发展。
（四）解决了红四军的问题。
1929年6月，红四军在福建龙岩召开党的第七次代表大会。会上，对于一些重要原则问题，朱德、毛泽东之间发生了争论，未能统一认识。会议选举了前委会，陈毅为书记。会后，毛泽东离开了四军的主要领导岗位。之后，陈毅按照中共中央指示秘密到上海参加中央召开的军事会议，并报告工作。在陈毅未到之前，周恩来起草了《中央给四军前委的指示信》（8月21日），阐明了红军建设的一些原则问题。8月29日，周恩来出席中央政治局会议，听取陈毅关于红四军全面情况以及朱、毛之间争论的洋细汇报。会上决定由周恩来、李立三、陈毅组成委员会，起草一个对红四军工作的决议，周恩来为召集人。
大革命失败后，周恩来早就有了工农武装割据的思想。1928年1月27日他为中共中央起草的给中共广东省委指示信中，就曾指出“琼崖的工作可加紧造成一割据的局面”。他在主持军委工作中对于各革命根据地和红军的发展从政策上、人力上、物力上给予了尽可能作到的支援。周恩来领导的中央军事部、中央组织部，派出了徐向前、邓小平、张云逸等很多批军事、政治领导干部，到各地加强红军和根据地的工作。在中央军事会议期间，周恩来和陈毅多次谈话，强调要巩固红四军的团结，维护朱德、毛泽东的领导，井代表中共中央宣布仍由毛泽东继续担任红四军前委书记。后来，陈毅按照周恩来多次谈话和中央会议精神，代中央起草了9月28日的《中共中央给红军第四军前委的指示信》。这封信经周恩来审定，由陈毅带回根据地。信中提出了红军的根本任务与前途、发展方向与战略，指出“先有农村红军，后有城市政权，这是中国革命的特征，这是中国经济基础的产物”。并对红军与群众、红军的组织与训练、红军给养与经济问题、红军中党的工作等，都作了指示。信中批评了朱德、毛泽东在工作中的缺点，要他们和前委注意纠正，要前委恢复朱、毛在群众中的信仰，团结全体同志向敌人斗争。
陈毅回去后，11月26日，毛泽东在陈毅陪同下回红四军前委主持工作。四军前委决定召开党的第九次代表大会。毛泽东根据中央指示信的精神和红四军的实际情况，为大会起草决议案，陈毅也参加了。这就是在福建上杭县古田召开的中共红四军第九次代表大会上通过的著名的古田会议决议，这个决议成为此后红军和中国共产党的建设的重要文件。周恩来主持的中央军委，要各地红军组织学习红四军的经验。
到1930年3月，全国红军发展到62700多人，编为13个军，分布在鄂、豫、皖、浙、赣、桂、粤、闽8省127个县，并且在豫、苏、皖，赣、浙、闽、鄂、湘、粤、桂10省的162县有游击活动。全国党员发展到10万人。在城市中，到1929年，全国产业支部已发展到100多个，并向革命根据地输送了许多干部和物资。
（五）纠正李立三“左”倾错误。
1930年3月，周恩来离上海去莫斯科参加联共（布）第十六次代表大会，向共产国际汇报中国党的工作，同时处理中共驻共产国际代表团同共产国际间的一些分歧问题。6月11日，中共中央政治局根据李立三的报告，通过了《目前政治任务的决议——新的革命高潮与一省或几省的首先胜利》，“左”倾冒险主义在中共中央取得了统治地位。
这次“左”倾冒险主义的最主要的表现，就是要搞盲目暴动，其中最重要的是武汉暴动、南京暴动和上海总同盟罢工，并且要求革命根据地的红军进攻大城市。李立三提出：南京兵暴是推动全国革命高潮的起点，组织南京兵暴必须与组织上海总同盟罢工同时并进，然后武汉暴动紧接着爆发，建立全国苏维埃政权。幻想能够“会师武汉”，“饮马长江”。
在李立三“左”倾错误指导下各地发生的盲动，使得这两年健全、发展起来的中共组织和革命工人队伍遭受很大的损失，各地红军和根据地也遭到了不同程度的损失。
周恩来是反对盲目暴动的。他认为“目前中国革命新高潮是在成熟的过程中，还没有形成全国直接革命的形势。”“现在的时期是从各个的工人运动与农民战争转到总的革命进攻，转到为推翻帝国主义国民党统治建立苏维埃民主专政而斗争的一个过渡时期”。他针对李立三的一味反右倾，指出也要反对“左”倾的盲动情绪。
共产国际研究了中共中央6月11日的决议，认为李立三有否认革命发展不平衡、搞脱离群众的武装暴动计划、只要政治罢工不要经济罢工等谱误，“一个严重的错误，就是决定在好几个城市中实行武装暴动”。周恩来、翟秋白参加了讨论。共产国际于1930年7月作出决定，要周恩来、瞿秋自回中国纠正李立三的错误。
8月19日，周恩来先回到上海，他采取思想上说服教育、工作上稳步纠正的办法，对李立三不排斥，以同志式态度一起讨论和改正。他通过个别谈话和召开政治局会议，传达共产国际的决定。中共中央政治局经过讨论，基本上取得了一致的看法，接受共产国际的意见。在统一认识的基础上，中共中央发出一系列指示和决定来纠正错误。周恩来亲自起草了中央给长江局的指示信，其中提出要停止武汉、南京暴动和上海总同盟罢工，恢复被李立三取消了的党、团、工会的独立领导机构和组织系统。这样，李立三“左”倾盲动主义的一些主要错误，就开始纠正。然后，9月24日至28日，瞿秋白、周恩来主持召开中国共产党扩大的六届三中全会。周恩来在会上先后作《传达国际决议的报告》和《组织报告》，批评了李立三的错误。李立三作了自我批评。瞿秋白作了政治讨论的结论。这次会议和会议以后的中共中央，对于停止执行立三路线起了积极的作用。会议纠正了立三路线对于中国革命形势的极左估计，停止了组织全国总暴动和集中全国红军进攻中心城市的计划，恢复了党、团、工会的独立组织和经常工作，结束了作为立三路线主要特征的那些错误。
周恩来。瞿秋白稳当妥帖地使中国共产党转好了这个大弯子，纠正了错误，端正了方向，形成了团结合作的气氛。
两年多时间中，在严峻的白区秘密工作条件下，周恩来正确地解决了上面这些关键性的问题。他不愧是这一阶段中共中央工作的实际上的主要主持者。从中国共产党的“六大”到1930年上半年，中共中央基本上是正确的，工作是有成绩的，革命在向着好的方面发展。